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按地域划分势⼒范围，三世佛又指东⽅净琉璃世界的药师佛，娑婆世界的释迦牟尼佛，西⽅极乐世界的阿弥陀佛。这三位又称横三世佛。
释迦牟尼为娑婆世界的教主。所谓“娑婆”，是梵⽂Saha的译⾳，意译是“堪忍”。堪者，可也，能也。所以“堪忍”，就是能忍。“娑婆世界”也可以叫“堪忍世界”。这是释迦牟尼进⾏教化的世界，其实就是指现实世界。⾥边有两重含义，⼀是说现实世界⾥充满了不堪忍受的苦难，众⽣罪孽深重，⼆是说佛和菩萨在这个世界⾥“堪忍”劳累，任劳任怨，进⾏教化，表现了他们的“⽆畏”与“慈悲”。
药师佛是东⽅净琉璃世界的教主。《药师经》说：“东⽅去此过⼗伽（即印度恒河）沙等佛⼠有世界，名净琉璃。佛号药师琉璃光如来。”药师琉璃光如来是梵⽂的译⾳，又叫药师琉璃光佛、药师佛、⼤医王佛、医王善逝。《药师经》中说他曾发⼗⼆誓愿，主要的有“除⼀切众⽣众病，令⾝⼼安乐”之愿，“转⼥成男”之愿，“使众⽣解脱恶王劫贼等横难”之愿，“使饥渴众⽣得上⾷”之愿，“使贫乏⽆⾐者得妙⾐”之愿。总⽽⾔之，满⾜众⽣⼀切欲望，解除众⽣⼀切痛苦。使众⽣吃好穿好，没灾没病，⾼⾼兴兴。不过⼗⼆誓愿中，并没有给病⼈抓药看病的内容。只是有“除众病”的愿望，⽽且是他全部思想的⼀⼩部分（⼗⼆分之⼀）。所以，他被尊为药师、医王，也是⼗⼆愿的重点所在。
药师佛虽与释迦佛、弥陀佛、弥勒佛同为各个宇宙世界的教主，但其影响要⽐后⼏位⼩得多，不过药师佛所独具的救众⽣之病源、治⽆明之痼疾的功德，特别受到⼴⼤病者及家属的崇拜。在《佛说灌顶拔除过罪⽣死得脱经》（亦名《药师经》）中，专门讲到药师佛救助病⼈的⽅法“救脱菩萨（即药师佛）⽩佛⾔：若有羸痛恼，请诸僧七⽇七夜斋戒诵经，劝然（燃）七层之灯，悬五⾊续命神幡四⼗九⾸，灯亦复尔。七层每⼀层七灯，转如车轮。其遭厄难，可以过度。”历史上也确有⼈以此法祈祷求治。。据《北周书•张元传》载：
其祖丧明，（张）元读《药师经》，见盲者得视之⾔，遂请七僧然（燃）七灯，七⽇七夜转《药师经》，⾔愿祖⽬明见，元求代阁。如此经七⽇，其夜梦⼀⽼翁以金篦治其祖⽬。越三⽇，祖⽬果明。
张元是当时著名的孝⼦，为治祖⽗眼疾⽽请僧⼈燃灯作法，诵念《药师经》。此事载⼊正史，可见药师佛及其《药师经》在民间影响之⼤。
药师佛除在⼤雄宝殿中与释迦、弥陀合供外，也有⾃⼰专门的“药师殿”、“药王殿”。殿内正中为“药师三尊”，即药师佛及其两胁待⽇光菩萨和⽉光菩萨。有的两旁还列有药师⼗⼆神将。
这⼗⼆神将又叫⼗⼆药叉⼤将，皆为顶盔贯甲的武将姿态。他们每⼈各率领七千眷属，以药师如来的神⼒保护众⽣。
《药师本愿功德经》云：
此⼗⼆药叉⼀⼀各有七千药叉以为眷属，同时举声⽩佛⾔：“世尊，我等今者蒙佛威⼒，得闻世尊药师如来名号，不复更有恶趣之怖，我等相率皆同⼀⼼，乃⾄尽形归佛、法、僧，誓当荷负⼀切有情，为作义利，绕益安乐。”
而西⽅极乐世界的教主是阿弥陀佛。阿弥陀佛是在民间有着⼴泛影响的佛爷。阿弥陀佛的左胁侍为观⾳，右胁侍为⼤势⾄菩萨，合称“西⽅三圣”。
汉化了的药师、释迦和弥陀，他们的“神姿”是如此相像，以致打乱顾序，⼀般⼈很难准确辨认出他们各⾃的名讳，总使⼈感觉不易分辨。要区分他们，⾸先根据他们各⾃的位置。他们在⼤雄宝殿的席位是固定的：正中间是释迦牟尼佛，左右胁侍分别是⽂殊、普贤⼆菩萨；左侧为药师佛，药师的左右胁侍为⽇光、⽉光菩萨；右侧为阿弥陀佛，左右胁侍为观世⾳、⼤势⾄菩萨。按照⼤殿的⽅位，释迦佛的左侧正好是东⽅，是药师净琉璃国的领地；释迦佛的右侧正好是西⽅，那是阿弥陀佛的极乐世界。另外，三佛的⼿印也不同。药师佛常作⼀⼿持钵，表⽰⽢露；另⼀⼿作持药丸状。弥陀佛常作两⼿相托或两⼿交叉，两⼤指对顶的⼿印，有的掌中有莲台。这是接引众⽣的姿势。三佛的⼿印在各个寺庙也不相同，多有变化。
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